| 多取代烷氧基联苯类化合物的固相合成及活性研究 | |
| 祁秀香 | |
| Subtype | 理学博士 |
| Thesis Advisor | 索继栓 |
| 2006-11-21 | |
| Degree Grantor | 中国科学院研究生院 |
| Department | ERC国家工程研究中心 |
| Degree Discipline | 物理化学（含：化学物理） |
| Keyword | 固相 合成 支架 联苯双酯衍生物 抗病毒活性 Solid-phase Synthesis Scaffold Ddb Derivatives Anti-virus Activity |
| Abstract | 1. 中药五味子为木兰科植物北五味子的干燥成熟果实，是一种常用的滋补、收敛中药。它的主要成分-联苯木脂素类化合物具有抗乙肝、抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒等多种生物活性。由于其独特的骨架结构及药理活性，引起了有机化学家、药理学家及植物学家的极大兴趣。从其结构观察，具有活性的天然木脂素都含有一个多氧取代的联苯结构，所以联苯结构对于其生物活性非常重要。依据构效关系，谢晶曦等人合成了一系列多氧取代的联苯化合物探讨其构效关系并进行了生物活性评价。经过生物活性筛选，发现4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二亚甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基联苯（DDB）和4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二亚甲二氧基-2-羟甲基-2，-甲氧羰基联苯（Bicyclol）两个化合物有很强的保肝和降低谷丙转氨酶的作用,先后已用于临床来治疗转氨酶持续高水平的乙肝患者。但是它们对肝炎病毒无直接杀灭作用。 2. 根据上述多氧取代联苯化合物的活性，我们设计合成了一系列新的多氧取代联苯酰氨类衍生物，以期能获得直接抗乙肝病毒的新药物。为了得到结构2-11类的化合物，采取了固相合成方法，首先将树脂化合物2-9和联苯酰氯类化合物2-23反应制备化合物2-10，然后与丝氨酸衍生物1-羟基-2-氨基-3-取代烷基肟（2-33）反应得到了目标化合物2-11。 a. 树脂化合物2-9的制备方法是：将聚乙烯苯（XE-305，2-6）和4-氯-3-硝基-苯甲酰氯在三氯化铝存在下进行反应得到化合物2-8，然后用氢氧化三甲基苯胺进行水解得到树脂化合物2-9，化合物2-9中羟基的含量可用酯化、胺化反应确定，羟基连接在树脂的量约为1.7~1.8mmol/g。 b. DDB根据文献方法合成。本文在合成DDB过程中，通过将3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（2-17）先用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溴化，再用二碘甲烷在DMF中环合的方法以较高产率得到合成DDB的重要中间体2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（2-13）。 c. 将化合物2-27和化合物2-31进行缩合反应后用酸脱保护而制备丝氨酸衍生物1-羟基-2-氨基-3-取代烷基肟（2-33）。化合物2-31通过丝氨酸甲酯（2-28）分子中的氨基和羟基保护后还原得到。烷氧基氨（2-27）采用Mitsunobu反应制备而得到。 d. 树脂2-10的制备：将树脂2-9和多氧取代联苯酰氯2-23a,b和c分别进行反应得到一系列树脂2-10。由前面化合物2-9中羟基的测定方法和测出连接到树脂上多氧取代联苯的每克毫摩尔量，从中可算出有70~80%的羟基变成了酯化合物。树脂酯化合物2-10与不同的1-羟基-2-氨基-3-取代烷基肟（2-33）在DIEA存在下进行反应得到目标化合物2-11。通过IR和液质联用仪器跟踪检测，发现树脂2-10与化合物2-33反应只有氨基进行了反应，而羟基未参与反应，达到了定向反应的目的。所有新化合物的化学结构经核磁共振、红外光谱及质谱进行了确认。 3. 以(S)-氨基丙醇为光学诱导试剂，我们首次发现了从（R/S）多氧取代联苯化合物进行构型转变，以高产率合成手性（R或S）多氧取代联苯化合物的有效方法。将树脂2-10b与（S）-2-氨基丙醇在DIEA存在下进行反应，得到了轴不对称的对映异构体(R)-4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二亚甲二氧基-2-乙氧羰基-2'-(S)-(2”-氨基丙醇) 羰基联苯(2-42b)，其绝对构型由X-衍射、核磁共振氢谱、碳谱及手性高效液相色谱确证。 4. 本论文工作共设计合成的18个目标化合物均未见文献报导，将所有化合物用来评价对肝功能失调的改善效果。结果表明：所合成的化合物均有不同程度的降低SGPT值，说明该类化合物能很好地治疗肝功能失调，其它化合物的生物活性正在实验中。 |
| Subject Area | 药物合成 |
| Document Type | 学位论文 |
| Identifier | http://ir.licp.cn/handle/362003/3943 |
| Collection | 精细石油化工中间体国家工程研究中心（ERC） |
| Recommended Citation GB/T 7714 | 祁秀香. 多取代烷氧基联苯类化合物的固相合成及活性研究[D]. 中国科学院研究生院,2006. |
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