| 基于天然产物异吲哚啉酮类化合物的合成及应用开发 | |
| Alternative Title | 无 |
| 张亚明 | |
| Thesis Advisor | 柳军玺 ; 张樱山 |
| 2019-05-28 | |
| Degree Grantor | 中国科学院大学 |
| Place of Conferral | 北京 |
| Degree Name | 工程硕士 |
| Degree Discipline | 制药工程 |
| Keyword | 藁本内酯 当归 异吲哚啉酮 有机合成 含量测定 Ligustilide Angelia sinensis (Oliv.) Isoindolinone Organic synthesis Content determination |
| Abstract | 苯酞类化合物和异吲哚啉酮类化合物在天然产物和活性药物分子或先导化合物中广泛存在，尤其如当归、川芎等中药材中大量存在的具有广泛和较强药理活性的藁本内酯，近年来对其开发和应用有大量的文献资料。但由于藁本内酯具有特殊的环外烯键共轭的环己二烯和内酯环形成的超共轭体系，使得该类化合物非常不稳定，在常温、光照下很容易发生氧化、聚合、降解等化学反应，导致化合物含量下降和药理活性减弱，使得其成药性降低，尤其限制了相关药材及其中成药中作为质量标志物的藁本内酯的含量控制及其质量标准体系的建立。 本论文基于藁本内酯的稳定化科学目标，利用该类化合物特殊的丁烯基酜内酯结构具有较强化学反应活性，通过伯胺的亲核反应，同时具有酜内酯结构的自身环合反应巧妙构建内酰胺五元环环合结构，达到结构稳定化目标，通过反应条件和反应底物筛选和优化，合成一系列羟基异吲哚啉酮类化合物。尤其藁本内酯通过与环丙胺反应得到的羟基异吲哚啉酮类化合物环丙藁本，通过常温长期放置稳定性研究表明该化合物结构稳定。采用环丙藁本为标准品，利用藁本内酯与环丙胺的化学转化，建立HPLC-DAD标准曲线法间接控制含藁本内酯类中药材及其中成药的质量检测方法，进行藁本内酯质量标志物的含量控制。此外，以异吲哚啉酮类化合物的有机全合成为目标，建立一种通过常规化学品邻溴苯甲酸为起始原料，一锅法简便快捷高效的合成异吲哚啉酮类化合物的化学合成方法，为该类化合物的构效关系研究奠定基础。 本研究的创新点在于（1）发展了一种简单高效的通过铜盐催化的Sonogashira偶联反应及分子内闭环反应，一锅法三组分合成异吲哚啉酮类化合物的新方法，该方法具有原料易得及无需中间体分离的优势，并且可以得到杂环修饰的异吲哚啉酮类化合物，同时该研究丰富了异吲哚啉酮类化合物结构多样性，尤其心血管系统药理活性筛选研究奠定了化合物基础。（2）利用化学反应活性高的天然产物丁烯基苯酞类化合物为底物与伯胺反应，通过筛选反应的条件，寻找到了一种简便、快捷、高效的由丁烯基苯酞类化合物转化成异吲哚啉酮类化合物合成方法。同时建立了藁本内酯的稳定化科学途径，为当归、川芎等中药材及其相关产业链的完善以及基于藁本内酯的高技术产品开发提供一种高效途径；（3）采用标准曲线法，通过测定转化产物中环丙藁本的含量来确定当归等药材及其中成药中藁本内酯的含量，建立了一种通过化学转化法间接控制当归、川芎及其含该类药材提取物的中成药中藁本内酯的质量控制方法。 |
| Other Abstract | 无 |
| Document Type | 学位论文 |
| Identifier | http://ir.licp.cn/handle/362003/26349 |
| Collection | 中科院西北特色植物资源化学重点实验室/甘肃省天然药物重点实验室 中国科学院兰州化学物理研究所 |
| Affiliation | 1.中国科学院兰州化学物理研究所; 2.中国科学院大学 |
| Recommended Citation GB/T 7714 | 张亚明. 基于天然产物异吲哚啉酮类化合物的合成及应用开发[D]. 北京. 中国科学院大学,2019. |
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| 201970张亚明.pdf（3938KB） | 学位论文 | 开放获取 | CC BY-NC-SA | View Application Full Text | ||
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