羰基合成与选择氧化国家重点实验室（OSSO）知识库

    过渡金属催化的C−H键和C−N键活化的偶联反应是直接构建C−C键和C−N键最有效的方法之一。与传统的C−C键和C−N成键方法相比较，基于C−H键和C−N键活化的偶联反应具有高原子经济性和步骤经济性等特点。本论文通过自由基触发的无导向惰性苄基C−H键断裂策略，建立了铜催化的甲苯对简单烯基酮α-苄基化的脱氢氧化偶联反应，发展了铜促进的甲基萘与缺电子烯烃的脱氢形式上[4+2]/[3+2]环加成反应；利用对低价金属氧化加成的C−N键活化策略，发掘了钯催化的卡宾体形式上插入胺缩醛的反应，实现了钯催化的胺缩醛对烯基环丙烷开环双官能团化的反应。

    1.通过自由基引发苄基C(sp³)−H键断裂的策略，我们成功地建立了新颖的铜催化的甲苯对简单烯基酮α-苄基化的脱氢氧化交叉偶联反应。在120 ℃反应条件下，5 mol% Cu(tfacac)₂作为催化剂，DTBP作为氧化剂，水杨酸作为添加剂，高区域选择性地以最高达98%的收率获得了各种α-苄基取代的烯基酮类化合物。亚苄基丙酮的邻位取代基有利于提高反应的活性和区域选择性，富电子甲苯比缺电子甲苯具有更高的反应活性。自由基测试实验表明，该偶联反应为自由基机理过程；KIE实验结果证明，苄基惰性C(sp³)−H的断裂可能发生在速控步骤之前或者可能为反应的速控步骤，烯基酮α-C(sp²)−H的断裂为快速过程。

    2.通过自由基引发萘苄基C(sp³)−H键断裂的策略，我们成功地发展了铜促进的甲基萘与缺电子烯烃脱氢形式上[4+2]/[3+2]环加成反应。以3当量DTBP为氧化剂，10 mol% Cu(OAc)₂为催化剂，在优化的反应条件下高区域选择性和完全的非对映选择性的以中等收率合成了各种非那烯衍生物，为碳环化合物的构建提供了新的有效方法。底物适应性范围研究表明，缺电子烯烃芳环上无论是含有吸电子取代基还是供电子取代基都能够适用于该催化体系；对位硝基取代的缺电子烯烃的环化产物具有完全的非对映选择性和很高的区域选择性（>95/5）。初步机理研究表明，反应过程中产生了萘苄基自由基，萘苄基C(sp³)−H的断裂可能发生在速控步骤之前或者可能为反应的决速步骤，甲基萘芳环C(sp²)−H的断裂是快速过程。邻溴亚苄基丙酮的环化反应产物经过分子内偶联反应可以有效地合成奇-偶交替烯烃类化合物。

    3.通过对Pd(0)氧化加成的C−N键活化策略，我们成功地实现了钯催化的卡宾体形式上插入胺缩醛的反应，为合成含季碳中心的α,β-二胺基酸酯类化合物提供了高效的方法。以0.1~2.5 mol% Pd(dppb)(CH₃CN)₂(PF₆)₂作为催化剂，不额外加入任何添加剂，在温和反应条件下一系列各种取代的胺缩醛和α-重氮酯类都能够适应于该反应体系，以最高达96%的分离收率获得对应的目标产物。富电子α-芳基重氮乙酯比缺电子α-芳基重氮乙酯具有更高的反应活性，底物拓展中含有供电基团的芳基重氮乙酸酯都以超过90%的产率获得对应的目标产物。原位³¹P NMR跟踪的当量实验表明，胺缩醛的C−N键断裂发生在金属卡宾的形成之前，从而抑制了金属卡宾与胺形成叶立德的反应。反应产物的进一步转化可以有效的合成3-氨基氮杂环丁-2-酮，其为许多抗生素的常见构建模块。

    4.通过对Pd(0)氧化加成的C−N键活化策略，我们成功地实现了钯催化的胺缩醛对烯基环丙烷开环双官能团化反应，为1,6-己二胺类化合物提供了高效的合成方法。以0.5~2.5 mol%Pd(dppb)(CH₃CN)₂(ClO₄)₂作为催化剂，不额外加入任何添加剂，以最高达89%的收率获得对应的目标产物。氰基和酯基能够很好的承受该温和的反应体系，位阻较大的烯基环丙烷和溴代化合物在反应体系中不发生反应。