羰基合成与选择氧化国家重点实验室（OSSO）知识库

    过渡金属催化的有机金属化合物对不饱和C−X键（X=O，N，S等）的亲核加成反应是有机化学中一类十分重要的反应。其中，过渡金属-碳活性物种的形成与转化是实现上述反应的关键步骤。不同于主族金属-碳键（如Mg−C，Li−C等），碳-钯键参与的亲核加成反应的报道相对较少，这主要是由于后者的亲核性和极性相对较弱，尤其是C(sp³)−Pd物种非常容易发生β-H消除反应，这就极大地限制了该类反应的发展。另外，过渡金属催化的不饱和烯烃或炔烃的分子内氢胺羰基化反应是构建内酰胺类化合物最为原子经济性的方法。但是，该类方法一般需要酸性添加剂，底物只适用于芳香胺，而且合成的多为六元环或更小环内酰胺。本论文通过控制烷基钯物种的β-H消除反应并增强其亲核性的策略，发展了邻烯基苄胺与醛的烯基胺化反应，高效构建了四氢异喹啉类化合物；以邻烯基/炔基苄胺为底物，在无需酸性添加剂的条件下发展了脂肪胺参与的新型分子内氢胺羰基化反应，分别高效地制备了支链型六元环内酰胺以及中环内酰胺类衍生物。

    1、通过邻烯基苄胺的胺钯化反应，构建了六元环状的活性C(sp³)−Pd中间体；特殊的苯并六元环使C−Pd键无法与邻位的β-C−H键处于顺式共平面，有效地抑制了其β-H消除反应；同时利用C−Pd键β位氮原子的强供电性使该C(sp³)−Pd物种具有足够的亲核性，实现了C−Pd键对醛的亲核加成反应，成功地构建了邻烯基苄胺与醛的分子间烯基胺化反应。以5mol%的[Pd(allyl)Cl]₂为催化剂前体，Xantphos为配体，乙醇为溶剂，在120 ℃下反应，能以最高89%的收率制备得到四氢异喹啉类化合物。该反应不仅可以在氧化还原中性条件下进行，还避免了化学计量的金属试剂的使用。通过氘代实验和化学计量实验等对反应的机理进行了详细的研究，证明了在该反应中的确未发生β-H消除反应，而且胺钯化过程是可逆的。通过进一步的动力学研究，阐明了该反应对底物胺，醛以及催化剂钯均为一级反应，表明这三类物种均参与到了该反应的决速过程中。

    2、基于酰基钯活性物种的分子内胺解要比分子间的胺解快的原理，进一步通过配体的调控，建立了钯催化的不用酸添加剂的邻烯基苄胺的分子内氢胺羰基化反应，克服了脂肪胺强碱性导致难以生成“Pd−H”物种的反应“壁垒”。该反应以Pd(PPh₃)₂Cl₂为催化剂，在20 atm CO压力下，以最高98%的收率高区域选择性地合成了支链型六元环内酰胺类衍生物。合成了DPd(t-Bu₃P)₂Cl物种并通过X-ray单晶衍射仪、核磁共振仪和高分辨质谱仪对其进行表征，首次证明了Pd−H物种是启动该类反应的关键中间体，进一步结合催化反应动力学数据，详细阐释了Pd−H物种在氢胺羰基化反应中的作用机制。

    3、在无需酸性添加剂的条件下，建立了一种高效的钯催化的邻炔基苄胺的分子内氢胺羰基化反应，高度区域选择性和化学选择性地合成了中环不饱和内酰胺类化合物。该反应以Pd(COD)Cl₂/DPPB为催化体系，在5 atm CO压力，80 ℃的温和条件下，能以最高99%的收率得到目标产物。通过克级实验和产物衍生化实验，表明该反应体系具有较强的实用性。更重要的是，该方法为中环杂环类化合物的高效合成提供了新的思路，在有机合成化学中具有广泛的应用前景。