羰基合成与选择氧化国家重点实验室（OSSO）知识库

    C-N键是一种极其普遍的化学键，其广泛分布于许多有机分子和生物大分子中。有关C-N键的形成和转化已经成为金属有机化学和生物化学的热门研究方向。但是由于C-N键的解离能较高，含氮化合物（如有机胺）稳定性好，目前有关过渡金属催化的C-N键断裂的研究报道仍相对较少。因此对该种类型C-N键断裂的研究仍存在挑战和机会，同时在基础研究和工业生产中也具有重要的意义。

    过渡金属催化的C-N键活化实质是过渡金属对C-N键的金属化过程。在该过程中，可以将惰性的C-N键转化为具有高活性的C-M和N-M物种。我们通过C-N键的活化策略，发现零价钯和胺缩醛反应生成的三元环C-Pd物种具有很高的亲电活性，可以和不同的烯烃发生氨钯化反应生成新的烷基钯中间体，从而实现了对不同烯烃的官能化反应。此外，钯催化的烯烃的双官能化反应是构建新的C-C和C-N键的有效方式，通过二价钯引发的亲核试剂对烯烃双键的亲核进攻会生成新的烷基钯物种，但是在该过程中烷基钯物种很容易发生β-H消除，为此需要加入大量的强氧化剂来抑制β-H消除，或者通过特殊底物的构型（如不存在β-H，或者顺式β-H）阻止β-H消除。在本文中，发展了不需要抑制β-H消除，而是通过三元环C-Pd物种对双键的插入/β-H消除后产生的烯基胺中间体的快速捕获从而实现了烯烃的脱氢双官能化反应，构建了一系列的含氮杂环类化合物。其主要内容如下：

    1.通过三元C-Pd物种和β，γ-不饱和腙的亲核钯化反应生成烷基碳钯物种，随后通过β-H消除生成高活性的烯基胺中间体，然后通过胺缩醛对该物种的捕获，实现了钯催化的胺缩醛和β，γ-不饱和腙的胺甲基-芳构化反应。以5 mol%的Pd(DPPP)(CH₃CN)₂(OTf)₂为催化剂，在80 ℃反应条件下可获得33-84%的收率的吡唑类化合物。在对吡唑化合物的衍生化中，利用该策略，可以高效合成含有倍他唑骨架的药物分子。机理研究显示，在反应过程中，胺缩醛扮演了双重角色，不仅作为反应试剂将胺甲基基团引入到目标分子中，还是作为形式上的氧化剂，同时反应过程中产生的内碱促进了芳构化的进行。

    2.基于上述胺缩醛的独特性质，我们发展了钯催化的氨基烯烃和胺缩醛的脱氢双官能化反应。以5 mol%的Pd(BINAP)Cl₂和AgOTf为催化体系，甲苯作为溶剂，在90 ℃下可以高效制备一系列吲哚乙胺和含氮杂环化合物，最高可以的得到98%的收率。对于芳香族的氨基烯烃，该催化体系表现出了很高的催化效果，可以得到86%的收率；对于脂肪族的氨基烯烃，其催化效果较低，需要10 mol%的催化剂投量，其收率只有36%。该催化体系既不需要过量的强氧化剂使用，也不需要额外碱的加入，在千分之一的催化剂用量下即可获得460的TON。利用该策略，以1 mol%的Pd(BINAP)Cl₂为催化剂，可以制备3.5 g的吲哚乙胺化合物，经过进一步衍生化，可以快速合成具有治疗急性肠道综合征的阿洛司琼和5-HT₃拮抗剂。