中科院西北特色植物资源化学重点实验室/甘肃省天然药物重点实验室知识库

基于α-环糊精(α-CD)与线型高分子聚乙二醇(PEG)包结络合制备的多准聚轮烷(PPR)超分子水凝胶，因其制备条件温和、生物相容性好、具有温度响应的相转变行为和剪切变稀等特点，在药物控释领域显示出巨大的应用前景。然而，该类水凝胶也存在一些不足。如，高分子量PEG(Mn＞10000)所具有的较大流体力学半径不利于透过人体肾膜；凝胶结构所具有的高度亲水性不利于疏水药物分子的负载及运输，以及该类凝胶的力学性能较差等。因此，本论文以具有更好生物相容性的低分子量PEG为研究对象，以构筑多药物控释的智能超分子水凝胶材料为研究目标，通过α-CD与PEG的包结络合作用及额外超分子交联点的引入，成功制备了双载药超分子水凝胶、 pH响应型双载药超分子水凝胶，及功能化的新型杂化超分子水凝胶，并在此基础上深入研究了这些超分子水凝胶的药物控释行为。主要内容如下：

（1）双载药超分子水凝胶的制备及药物控释体系研究：癌症是一种多因素疾病，单一抗癌药物治疗效果并不理想。因此，利用不同作用机制的药物进行联合治疗受到了临床治疗的重视。但是，药物联合治疗仍存在药物生物利用度不高、毒副作用大等缺陷。因此，发展能够同时负载多种药物的控释材料对于临床联合用药治疗尤为重要。本实验利用前药喜树碱-聚乙二醇(CPT-PEG)在水溶液中的疏水自组装行为及α-CD与PEG的包结络合作用，成功制备了载有疏水药物的超分子水凝胶。该水凝胶由于具有高度水合的内部结构可进一步包覆水溶性抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，从而实现双药物的同时负载。该类双载药水凝胶保持了超分子水凝胶的多孔结构和剪切变稀性质。体外释放结果表明，该水凝胶具有双阶段的药物缓释行为。此外，相比单个药物，负载双药物的水凝胶显示出更为优良的细胞毒活性，且凝胶中CPT和5-FU的联用对不同类型肿瘤细胞表现出剂量相关的协同作用。

（2）pH响应型双载药超分子水凝胶的制备及药物控释体系研究：在前期双载药超分子水凝胶工作的基础上，为了更好地实现多药物的可控及靶向释放，具有环境刺激响应型的药物载体引起了我们的关注。它能在外界微小刺激下产生有效响应，并根据其信号的强弱来控制药物释放的时间和剂量等，从而实现更精确地控制药物的释放。其中，pH响应型药物载体是研究最多的一类，它可以利用体内癌变组织具有微酸环境的特性来实现药物的可控及靶向释放。本论文选择氨基鬼臼(NPOD)为疏水药物模型，首先利用具有pH敏感特性的亚胺键将 NPOD修饰到低分子量PEG末端，从而制备了具有酸敏感的两亲性前药NPOD-PEG。随后，通过NPOD在水溶液中的疏水自组装行为及α-CD与PEG的包结络合作用，成功制备了pH 响应型超分子水凝胶。该水凝胶可进一步包覆水溶性抗癌药物阿霉素盐酸盐(DOX)，实现了双药物的同时负载。此外，该类超分子水凝胶还具有独特的pH敏感的凝胶-溶胶转变行为。体外释放结果表明，该类凝胶具有pH敏感的双阶段药物缓释行为。体外细胞毒活性实验证实载有双药物的水凝胶对于人肺腺癌A549细胞显示出比单个药物更高的活性。

（3）基于金纳米粒子的杂化超分子水凝胶的制备及药物控释体系研究：聚合物水凝胶虽已广泛应用于生物医学等领域中，但由于其自身所存在的一些缺陷，机械性能差、功能单一等，限制了进一步的应用。为了解决这一问题，研究者尝试将不同的无机纳米材料引入到聚合物水凝胶体系中，成功制备了有机-无机杂化水凝胶体系。该类水凝胶结合了无机纳米材料和聚合物水凝胶两者的优异性能，有效改善了水凝胶的机械强度，而且赋予了水凝胶更多独特的性能。金纳米粒子作为最稳定的金属纳米粒子之一，由于具有独特的物理化学和光电性能，在细胞成像、疾病诊断和癌症光热治疗等方面发挥着重要的作用。为了实现以上超分子水凝胶体系的多功能化，本实验设计将金纳米球和金纳米棒引入到凝胶体系中作为固定交联点，以期能够改善该类超分子水凝胶体系的机械强度，并赋予该类超分子水凝胶更多优异的性能。我们首先通过Au-S共价键作用，制备了巯基-聚乙二醇(mPEG-SH)修饰的金纳米粒子；随后，通过金纳米粒子的固定交联作用及α-CD与PEG的包结络合作用，成功制备了基于金纳米粒子的杂化超分子水凝胶。经流变学测试结果表明，该杂化水凝胶保留了超分子水凝胶的剪切变稀特性，且机械强度得到显著提高。体外药物释放结果表明，该凝胶对模型药物 DOX具有明显缓释作用，且对药物活性无影响。此外，金纳米粒子的引入为水凝胶用于肿瘤热疗的研究提供了可能。

（4）基于氧化石墨烯(GO)杂化超分子水凝胶的制备及药物控释体系研究：氧化石墨烯(GO)作为石墨烯的衍生物，其结构和性质与石墨烯类似，具有独特的二维片层结构。由于比表面积大、π-π结合位点多，GO能够与一些芳香类分子及疏水药物发生 π-π堆积作用并实现有效负载，且其优异的机械性能在增强材料领域中也具有广泛的前景。因此，本工作通过非共价键作用将具有二维片层结构的GO引入到水凝胶体系中，以期改善该类超分子水凝胶体系的机械强度，并赋予其更为规整的3D空间网状结构。我们首先利用GO与1-芘丁酸(Py)之间的疏水及π-π作用将末端修饰有Py的低分子量PEG(Py-PEG)构筑到GO表面，之后通过GO的交联作用及α-CD与PEG 的包结络合作用，制备了一类新颖的杂化超分子水凝胶，并成功实现了对DOX的包裹。 经流变学的测试结果表明，GO的引入明显提高了凝胶的机械强度；SEM的测试结果表明，GO的二维片层结构对于形成规则多孔结构起到了一定的促进作用；体外药物释放结果表明，该凝胶对药物DOX有明显的缓释作用。